Родители были совладельцами шерстопрядильни. После того, как товар был уничтожен пожаром, отец был вынужден трудиться на стройке. Отец получил тяжелую травму, погибли трое старших сыновей, семья начала колесить по США и конце концов обосновались в городке Терре-Хот.
Детство было тяжелым и бедным. Когда семья разорилась, отец ударился в религию и перестал обеспечивать семью. Мать и дети работали на случайной работе, разносили белье и собирали уголь, чтобы как-то обогреть свое жилище.
Рано начал самостоятельную жизнь: мыл посуду в ресторане, развозил бельё из прачечной, работал на ферме.
Возможность обучения одного года в Индианском университете получил благодаря его бывшей преподавательнице (она оплатила). Но так как средств на продолжение обучения не было, Теодор покинул учебу.
Работал репортером в газете, куда его привело стремление к литературному творчеству. Опыт в газете помог будущему писателю досконально изучить жизнь страны и стать сотрудником различных американских журналов, где он прошел потрясающую журналистскую школу и опубликовал свыше 40 статей и очерков на разные темы.
Первый серьезный роман «Сестра Керри» (1900 г.) был воспринят в штыки и запрещен, весь тираж остался в подвале издательства. И только в 1904 был издан в Лондоне и имел большой успех.
Первой женой Теодора Драйзера была Саре Уайт - школьная учительница, но брак не оказался долговечным – пара разошлась через одиннадцать лет из-за увлечений Драйзера, но официально они так и не развелись.
Второй женой Драйзера стала его кузина Хелен Ричардсон, роман с которой начался, когда ей было 25-лет. Они «проверяли» свои чувства 25 лет, после чего все же решили сыграть свадьбу.
Побывал в Москве, Ленинграде, Киеве, Харькове, Баку, Тбилиси и других советских городах, встречался с В.Маяковским и С.Эйзенштейном. После поездки опубликовал книгу «Драйзер смотрит на Россию».